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* AGE、アルデヒドそしてMG(メチルグリオキサール)

日時: 2011/05/26(木) 05:53:13 メンテ
名前: tsunco

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先日(5/19)、AGE(終末糖化産物)を話題に致しましたが、本日はもう少し突っ込んで見ましょう。
『メチルグリオキサール』。
恐らく初耳の方ばかりだと思います。
もし「聴いた事在る」「知っている」と仰る方がおられたら、その方はきっと私と同業者でしょうな(笑)。

東北大に小川晋先生という若手の俊才がいらっしゃいます。
一度、先生のご講演を拝聴する機会に恵まれたのですが、なかなかの内容でございました。
先生は血管障害の原因物質として、AGEでもその前駆物質としてのアルデヒド、特にMG(メチルグリオキサール)が大切だと強調しておられました。

血管障害:糖尿病合併症を予測する物質を同定 東北大
http://www.dm-net.co.jp/calendar/2010/08/010392.php

>糖尿病の治療では、心筋梗塞や脳梗塞などの血管障害を予防することが重要。検査で血管障害を起こす危険性の高い患者をみつけ、適切で効果的な予防対策を早期に始めると治療効果が高く、患者の負担軽減にもつながる。
そこで、東北大学保健管理センターの小川晋准教授らの研究グループは、血管障害の起こりやすさを予測する方法を開発するために、メチルグリオキサール(MG)という物質に着目した。
体に必要なエネルギーをつくるために解糖系という生化学反応経路が起こる。その解糖系からメチルグリオキサールという物質が副産物としてつくられる。血液中の糖は体内のさまざまな蛋白質と結びつき糖化最終産物(AGEs)をつくりだす。メチルグリオキサールはその前駆物質となり、血管内に蓄積すると酸化ストレスが引き起こされる。血管の細胞を破壊し、血管障害の原因になる物質と考えられている。
研究グループは、2型糖尿病患者50人の血液中のメチルグリオキサールを測定し、5年間の血管の厚さ(IMT)、血管の硬さ(PWV)、血圧の上昇度などを調べた。その結果、血中のメチルグリオキサールが高い人ほど、5年間の血管肥厚、硬化、血圧上昇といった血管機能の低下が大きい傾向があることが分かった。
研究者らは「2型糖尿病患者の血液中のメチルグリオキサールが高値であると、血管障害の進展が強いことがあきらかになった。そうした患者に重点的に血管障害を予防する治療を行うことで、より効率的に血管障害を防止できる可能性がある」と述べている。

原著はこちら、

Methylglyoxal Is a Predictor in Type 2 Diabetic Patients of Intima-Media Thickening and Elevation of Blood Pressure
Hypertension. 2010 Sep;56(3):471-6.
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/abstract/HYPERTENSIONAHA.110.156786v1
Abstract—We test whether plasma level of methylglyoxal (MG) is an independent risk factor predicting the progression of diabetic macroangiopathy or microangiopathy in type 2 diabetic patients. We measured in 50 type 2 diabetic patients plasma levels of MG and 3-deoxyglucosone (DG) using an electrospray ionization-liquid chromatography-mass spectrometry. We assessed the correlations between baseline levels of MG or DG and the percentage changes after 5 years of clinical parameters linked to diabetic macroangiopathy or microangiopathy, that is, intima-media thickness (IMT), systolic blood pressure (SBP), the amount of urinary albumin excretion (ACR), pulse wave velocity (PWV), and estimated glomerular filtration rate (eGFR). Multiple regression analysis was performed using the percentage changes in IMT, SBP, ACR, PWV, and eGFR over the 5-year period as the independent or objective variables and the values of MG, DG, glycohemoglobin A1c, body mass index, triglyceride, and diabetic duration at the baseline as the dependent variables. The values of IMT, PWV, SBP, and ACR all increase, but eGFR reduces with time during the 5-year period. Baseline level of MG correlates significantly with the percentage changes of IMT, SBP, ACR, PWV, and eGFR, whereas that of DG does only with ACR. A multiple regression analysis reveals that MG is an independent risk factor for the percentage changes of IMT, PWV, and SBP but not for those of ACR and eGFR. DG is an independent risk factor for the percentage change of ACR. MG is a predictor in type 2 diabetic patients of intima-media thickening, of increase of PWV, and of elevation of SBP.

AGE生成経路について
http://mcm-www.jwu.ac.jp/~nagair/AGE%20website/pathway.html

>メイラード反応は還元糖のアルデヒド基とタンパク質のアミノ基との非酵素的な反応が初期段階であるため、グルコースに限らずアルデヒド基を有する物質であれば同様な反応が進行します(Nagai R et al., Diabetes 49, 1714-1723, 2000)。当初、生体におけるメイラード反応は主にグルコースと蛋白との反応であると考えられていましたが、最近ではグルコースの自己酸化、脂質の過酸化、細胞内の糖代謝などからグルコースに比較して高い反応性を示すグリオキサール、メチルグリオキサール、グリコールアルデヒド(GA)、3-デオキシグルコソン、グルコソン等のアルデヒドが蛋白のAGE化に深く関与していることが知られています。例えばメチルグリオキサールは細胞内で解糖系およびポリオール経路からも生成し、I型糖尿病患者の血中メチルグリオキサール含量は正常者の6倍、硝子体では2倍程度増加することが報告されています。


と言う事は、メチルグリオキサールと言う高反応性・蓄積性物質を知れば、解糖系が働ければ働くほど、身体・血管には良くない事が見えて来ます。
レガシー・イフェクト(遺産効果)が存在する理由も理解出来るような気がします。
http://www.47news.jp/feature/medical/news/090203navi.html

小川先生に依れば、メルビンやACE-I投与でMG蓄積は抑制されるそうです。
確かに、これらの薬剤が幾つもの大規模介入試験の心血管イベント解析で良い成績を叩き出し続けているのはその部分(MG蓄積抑制)が大きいだろうと私も思います。
しかし、そんな薬を飲まずとも先にする事がございます。
そう、糖質ゼロで脂肪酸・ケトン体代謝サイクルをずっとキープすることです。
イコール、解糖系が働かないようにする事です。
ヒト本来のエネルギー基質であるβ-ヒドロキシ酪酸をミトコンドリアでドンドン燃やして、細胞質内の解糖系はバイパスし続けるのです。
さすれば、変なアルデヒドやAGEは出来ませんし、血管は何時までも水々しくしなやかに保てますね(笑)。
「ヒトは血管と共に老いる」と申します。
ちょっとでも糖質を喰ってしまうと、β-ヒドロキシ酪酸は血中から速やかに消退し、解糖系が廻り始め、血管はボロボロになるばかりでございます。

その一方で、飽和脂肪酸やコレステロールは解禁です。
これらをガンガン摂って、PPKを目指しましょう。
ここに来られる方で、そう言う古めかしい迷信(飽和脂肪悪玉説やコレステロール神話)を未だに信じている方は最早、皆無だとは思いますが、念の為・・・

『メチルグリオキサール』
高い反応性を示し、酸化ストレス・アポトーシスを誘導する解糖系の困った副産物。
覚えておいて損は有りませんよ、皆様(笑)。

 
Page: [1]
* 糖質制限でメチルグリオキサールが増え,AGEの蓄積を促進?@ ( No.1 )
日時: 2013/06/17(月) 20:22:27 メンテ
名前: AT

tsunco先生,はじめまして。ATと申します。

私は糖尿病ではないのですが,スローエイジングの観点から糖質制限に興味を持ち,こちらのサイトを見つけ,沢山の記事を大変興味深く拝読致しました。現在は朝食抜きの一日2食で,昼は糖質5g以下を目安に取り,夜は筋トレした後に主食抜きのマイルドな糖質制限食という状態です(今のうちに筋肥大のトレーニングをしておき,ある程度満足できる体に到達したら,筋トレの強度を下げ,筋肥大せず筋量を保つの程度に移行しようと思っています。そのときには夜も糖質ゼロにするかもしれません。)。

ただ,「糖質制限でメチルグリオキサールの産生が増えることにより,かえってAGEの蓄積を促進するのではないか」,という主張を見かけ,私自身も懸念を持ったため,私なりに調べてみましたところ,2つの反論記事を見つけました。そこで,もしかしたらtsunco先生やこちらをご覧の皆様も興味を惹かれるかもと思いまして,ご紹介いたします。もっとも,私は医師ではありませんし,ましてや理系ですらなく,純粋に興味にかられて調べただけで,いわば趣味みたいなものですので,個々の主張の信頼性については判断できかねます。そこで,もしよろしければ,tsunco先生のご見解をお聞かせいただければ幸いです。

1.糖質制限(アトキンス・ダイエット)はAGEの蓄積を促進する?
私が糖質制限によるAGE蓄積の可能性を主張する記述を見つけたのは,以下の書籍を読んでいたときです。
「老化を止める7つの科学―エンド・エイジング宣言」 P227
原題:De Grey, A. (2007). Ending aging: The rejuvenation breakthroughs that could reverse human aging in our lifetime. New York: NY: St. Martin’s Press.
http://www.amazon.co.jp/本/dp/4140813024
-------------------------------------以下抜粋
少ないほど豊か……は悪いこと
 ほかにもある。AGEの前駆物質のレベルをコントロールする試みは、薬を使わない方法でさ
え、ひねくれた代謝結果を生むことがあるのだ。
 たとえば、アトキンス・ダイエットをはじめとする超低炭水化物ダイエットは、トリグリセリ
ドのレベルを下げ、体が炭水化物に触れる機会を減らすことが確認されているので、それにより
AGEの重荷が減らせるのではないかと考える者もいる。しかし、残念ながら、超低炭水化物ダ
イエットが引き起こすケートシス(ケトン症)という代謝状態は、AGEの主要な前駆物質であ
るメチルグリオキサール(オキソアルデヒドの一種)の産生を増やす副作用を持ち、皮肉なこと
にそれはまた、糖尿病患者がすぐに処理できる量を超えてグルコースを摂取したときに細胞内に
作られるものでもあるのだ(図表の1b、1c参照)。その効果を計る最近の研究では、健康な
人がアトキンス・ダイエットの最初の二段階を一カ月間実行して、そのダイエットにはまりこん
だしるしとして尿にケトンが混じるようになったケースを調べた。以前は健康だった人もメチル
グリオキサールの量が三倍になり、糖尿病がうまくコントロールできないときよりも濃度が高く
なった[原注7]。メチルグリオキサールは他のオキソアルデヒドと同じように、血糖よりもはる
かに化学反応性が強いので(最大で四万倍に達する)、AGE架橋形成をはじめとして体にさま
ざまなダメージを与える原因となる。このことから、アトキンス・ダイエットはAGEの蓄積を
減らすどころか、逆に促進する可能性があるのだ。
-------------------------------------


この記述の根拠とされた研究が以下のものです。
-------------------------------------
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037240
Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1043:201-10.
Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet.
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ.

Dartmouth Medical School, Dartmouth Hitchcock Medical Center, 1 Medical Center Drive, Lebanon, NH 03756, USA. paul.j.beisswenger@dartmouth.edu
Abstract

In the popular and widely used Atkins diet, the body burns fat as its main fuel. This process produces ketosis and hence increased levels of beta-hydroxybutyrate (BOB) acetoacetate (AcAc) and its by-products acetone and acetol. These products are potential precursors of the glycotoxin methylglyoxal. Since methylglyoxal and its byproducts are recognized as a significant cause of blood vessel and tissue damage, we measured methylglyoxal, acetone, and acetol in subjects on the Atkins diet. We found that by 14-28 days, methylghyoxal levels rose 1.67-fold (P = 0.039) and acetol and acetone levels increased 2.7- and 6.12-fold, respectively (P = 0.012 and 0.028). Samples from subjects with ketosis showed even greater increases in methylglyoxal (2.12-fold), as well as acetol and acetone, which increased 4.19- and 7.9-fold, respectively; while no changes were seen in samples from noncompliant, nonketotic subjects. The increase in methylglyoxal implies that potential tissue and vascular damage can occur on the Atkins diet and should be considered when choosing a weight-loss program.
PMID: 16037240 [PubMed - indexed for MEDLINE]
-------------------------------------
* 糖質制限でメチルグリオキサールが増え,AGEの蓄積を促進?A ( No.2 )
日時: 2013/06/17(月) 20:30:50 メンテ
名前: AT

2.上記の研究・考察に対する反論記事
上記の主張に対する反論をしている記事を二つ見つけました。

■反論記事@
以下のサイトでは,主に糖尿病治療の観点から反論がなされています。
Low-carb diets reduce oxidative stress
13. July 2008, 19:56
http://www.proteinpower.com/drmike/low-carb-library/low-carb-diets-reduce-oxidative-stress/
抄訳:このような現象を報告しているのはこの文献だけであり,しかも,これは学会報告を紙面化しただけのものでpeer-review を受けていないので信頼性が低い。むしろスタンダードな学術誌のpeer-reviewをパスできなかったのではないか。知る限りほぼ全ての論文で,糖尿病患者において高血糖がメチルグリオキサールレベルの上昇を促進すると指摘されているし,高血糖の害の方が,上記の信頼性の疑わしい研究で報告されたメチルグリオキサールレベルの上昇よりも害が大きいだろう。
-------------------------------------以下抜粋
The study Dr. de Grey refers to was published a few years ago in a paper in the Annals of the New York Academy of Science. Aside from the fact that this is the only such paper in the literature showing this phenomenon, you must realize that the papers published in this journal are the print versions of talks given at NY Academy of Science meetings. These meetings are organized around specific topics and dozens of researchers present their work. These presentations are then written up and published in the Annals. As such, they really don’t go through the peer-review process that other such studies must before they appear in print in standard scientific journals. In fact, most papers that appear in the Annals of the NY Academy have been published elsewhere first because the published papers are what led the organizers of the particular meeting to seek out these researchers and ask them to speak. The fact that this paper has never been published elsewhere either before or after the publication in this journal makes me suspect that the work couldn’t pass the peer-review process. If you think about how slight the evidence needs to be in the mainstream medical press to publish negative data about low-carb diets, especially the Atkins version, it makes you wonder why this wasn’t published elsewhere if the data were even semi-worthwhile.

Virtually all of the other papers I’ve seen point to elevated glucose as the driving force behind the elevated levels of methylglyoxal in patients with diabetes. And the glucose levels are in such greater quantity wreaking their havoc than even a doubling (the increase implied by the Ann NY Acad article) of methygloxal would cause.
-------------------------------------

■反論記事A
以下のサイトでは,ケトジェニック・ダイエットを支持する立場から,2つの考察を通じて検討しています。
Methylglyoxal and the Ketogenic Diet – The Miraculous Compound that got Bad-Mouthed by Ignorance
http://www.health-matrix.net/2013/03/02/methylglyoxal-and-the-ketogenic-diet-the-miraculous-compound-that-got-bad-mouthed-by-ignorance/

・考察1:上記の研究は勘違いではないか
引用記事"Ketosis, methylglyoxal, and accelerated aging: Probably more fiction than fact" by Ned Kock
http://healthcorrelator.blogspot.jp/2010/03/ketosis-methylglyoxal-and-accelerated_14.html
抄訳:メチルグリオキサールが解糖系から生成されることと整合せず,ケトーシスとケトアシドーシスとを混同したことによるものではないか。
-------------------------------------以下孫引き
Thus it follows that ketosis is associated with reduced glycolysis and, consequently, reduced methylglyoxal production, since the bulk of this substance (i.e., methylglyoxal) is produced through glycolysis.

So, how can one argue that ketosis is “a recipe for accelerated AGEing”?

One guess is that ketosis is being confused with ketoacidosis, a pathological condition in which the level of circulating ketones can be as much as 40 to 80 times that found in ketosis. De Grey (2007) refers to “diabetic patients” when he talks about this possibility (i.e., the connection with accelerated AGEing), and ketoacidosis is an unfortunately common condition among those with uncontrolled diabetes.
-------------------------------------

・考察2:メチルグリオキサールの生成はむしろ有益に働く可能性がある。
抄訳:"Critical evaluation of toxic versus beneficial effects of methylglyoxal"によれば,メチルグリオキサールには,いくつかの in vitro 及び in vivo での研究で,種々の悪性細胞に対抗する作用があることが示されてきたが(強い抗がん作用,強力な抗ウイルス性など),その結論はしばしば見落とされてきた。可能性としては,その有益性の方が in vivo で示唆された潜在的毒性をはるかに上回る。

-------------------------------------
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19916918
Biochemistry (Mosc). 2009 Oct;74(10):1059-69.
Critical evaluation of toxic versus beneficial effects of methylglyoxal.
Talukdar D, Chaudhuri BS, Ray M, Ray S.

Department of Biological Chemistry, Indian Association for the Cultivation of Science, Jadavpur, Kolkata, 700032, India.
Abstract

In various organisms, an array of enzymes is involved in the synthesis and breakdown of methylglyoxal. Through these enzymes, it is intimately linked to several other physiologically important metabolites, suggesting that methylglyoxal has some important role to play in the host organism. Several in vitro and in vivo studies showed that methylglyoxal acts specifically against different types of malignant cells. These studies culminated in a recent investigation to evaluate a methylglyoxal-based formulation in treating a small group of cancer patients, and the results were promising. Methylglyoxal acts against a number of pathogenic microorganisms. However, recent literature abounds with the toxic effects of methylglyoxal, which are supposed to be mediated through methylglyoxal-derived advanced glycation end products (AGE). Many diseases such as diabetes, cataract formation, hypertension, and uremia are proposed to be intimately linked with methylglyoxal-derived AGE. However methylglyoxal-derived AGE formation and subsequent pathogenesis might be a very minor event because AGE are nonspecific reaction products that are derived through the reactions of carbonyl groups of reducing sugars with amino groups present in the side chains of lysine and arginine and in terminal amino groups of proteins. Moreover, the results of some in vitro experiments with methylglyoxal under non-physiological conditions were extrapolated to the in vivo situation. Some experiments even showed contradictory results and were differently interpreted. For this reason conclusions about the potential beneficial effects of methylglyoxal have often been neglected, thus hindering the advancement of medical science and causing some confusion in fundamental understanding. Overall, the potential beneficial effects of methylglyoxal far outweigh its possible toxic role in vivo, and it should be utilized for the benefit of suffering humanity.
PMID: 19916918 [PubMed - indexed for MEDLINE]
-------------------------------------

※同記事の著者は,この論文に大変興味を持ち,ダウンロードして 本文からメチルグリオキサールの有益性について詳しく述べた部分を何箇所も引用されています。

大変長くなりましたが,以上です。

tsunco先生も大変お忙しいとは思いますが,今後もお時間のある際に,折に触れ興味深い記事を執筆されるのを楽しみにお待ちしています。
それでは,失礼します。
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